Coordonnées
Courriel : eric [at] ericpc.mni.mcgill.ca (Eric Shoubridge)
Tél : 514-398-1997
Site web : Shoubridge Lab
Publications récentes : PubMed, Google Scholar
Affiliations académiques : Neurologie et Neurochirurgie, génétique humaine
Groupes de recherche : Maladies neurologiques rares, Maladies neurodégénératives
Les travaux au laboratoire d’Eric Shoubridge sont axés sur la génétique moléculaire des maladies mitochondriales, en particulier celles qui affectent la fonction de la chaîne respiratoire. Les mitochondries sont indispensables pour divers processus cellulaires, comme la biosynthèse de l’hème et des groupements fer-soufre, et pour la production d’énergie aérobie. La production d’énergie s’opère dans la chaîne respiratoire, un système composé de cinq complexes enzymatiques constitués de plusieurs sous-unités dont les composants polypeptidiques sont codés dans les génomes nucléaire et mitochondrial (ADNmt). Si seuls quelques polypeptides sont codés dans l’ADNmt, ils sont tous essentiels. Des anomalies dans la fonction de la chaîne respiratoire ont été associées à une diversité de troubles multisystémiques, souvent désignés comme des encéphalomyopathies en raison du rôle prépondérant du système nerveux et du muscle squelettique. On estime la prévalence de ces anomalies à une naissance sur cinq mille. Elles peuvent être causées par des mutations dans les gènes nucléaires ou dans l’ADNmt.
La génétique de l’ADNmt diffère complètement de la génétique mendélienne du fait de la ploïdie élevée de l’ADNmt et de la transmission maternelle de cette forme d’ADN. La plupart des cellules contiennent des centaines ou des milliers de copies de l’ADNmt. Chez les personnes atteintes d’une maladie mitochondriale, les ADNmt pathogènes coexistent avec des ADNmt de type sauvage (hétéroplasmie). En général, comme la proportion d’ADNmt de type mutant doit dépasser un certain seuil pour produire un phénotype biochimique, les règles qui régissent la transmission de l’ADNmt dans la lignée germinale femelle, et la ségrégation de l’ADNmt de type mutant dans différents tissus pendant la vie fœtale et postnatale, sont des déterminants importants de l’expression d’un phénotype pathogène, de l’atteinte spécifique de tissus et de la gravité de la maladie. Les facteurs qui agissent sur la transmission et la ségrégation de l’ADNmt mutant pathogène demeurent cependant mal compris. À l’aide d’approches biochimiques et génétiques, nous étudions l’organisation structurelle de l’ADNmt, et la nature des facteurs génétiques nucléaires qui influent sur sa transmission et sa ségrégation.
La plupart des effets génétiques nucléaires qui touchent la fonction de la chaîne respiratoire sont transmis sous forme de caractères autosomiques récessifs. Plus prévalents chez les enfants, ils sont associés à un dysfonctionnement important de la chaîne respiratoire et à une issue fatale précoce. En utilisant des techniques de clonage par complémentation fonctionnelle dans des lignées cellulaires de patients, nous cherchons à déterminer et à caractériser les gènes associés à ces troubles. La grande majorité de ces déficiences résulte d’une incapacité à assembler un ou plusieurs des complexes de la chaîne respiratoire. Cela nous a menés à étudier les voies d’assemblage des complexes enzymatiques individuels, ainsi que le système de traduction mitochondriale qui synthétise les éléments structurels essentiels codés par l’ADNmt.
Sélections de publications:
Ogilvie, I, Kennaway, NG, Shoubridge, EA. A molecular chaperone for mitochondrial complex I assembly is mutated in a progressive encephalopathy. J Clin Invest 115, 2784-2792. 2005
Antonicka, H, Sasarman, F, Kennaway, NG, Shoubridge, EA. The molecular basis for tissue specificity of the oxidative phosphorylation deficiencies in patients with mutations in the mitochondrial translation factor EFG1. Hum Mol Genet. 15, 1835-46. 2006.
Leary, SC, Cobine, PA, Kaufman, BA, Guercin, GH, Mattman, A, Palaty, J, Lockitch, G, Winge, DR, Rustin, P, Horvath, R, Shoubridge EA. The human cytochrome c oxidase assembly factors SCO1 and SCO2 have regulatory roles in the maintenance of cellular copper homeostasis. Cell Metab 5, 9-20. 2007.
Kaufman, BA, Durisic, N, Mativetsky, JM, Costantino, S, Hancock, MA, Grutter, P, Shoubridge, EA. The mitochondrial transcription factor TFAM coordinates the assembly of multiple DNA molecules into nucleoid-like structures. Mol Biol Cell 18, 3225-36. 2007.
Sasarman, F, Antonicka, H, Shoubridge, EA. The A3243G tRNALeu(UUR) MELAS mutation causes amino acid misincorporation and a combined respiratory chain assembly defect partially suppressed by overexpression of EFTu and EFG2. Hum Mol Genet. 17, 3697-707. 2008.
Wai, T., Teoli, D, Shoubridge, EA. The mitochondrial DNA genetic bottleneck results from replication of a subpopulation of genomes during oocyte maturation in early postnatal life. Nature Genet . 40, 1484-8. 2008.
