Au delà de l’éradication de la tuberculose…

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Et si le secret était de comprendre comment on tolère une infection plutôt qu’essayer de l’éradiquer à tout prix?

Depuis des décennies, les mécanismes de défense utilisés par l’hôte contre les infections sont d’attaquer et d’éliminer les pathogènes ou microbes envahisseurs. Toutefois, les biologistes étudiant les végétaux ont amené une perspective nouvelle sur les mécanismes de défense de l’hôte vis- à-vis d’une infection. Les végétaux appliquent une stratégie faisant intervenir la capacité de « tolérer » une infection plutôt que d’y résister et de lutter pour la survie. Ce concept de « tolérance à la maladie », offre aux chercheurs une possibilité d’élaborer de nouvelles stratégies de traitement, qui atténuent les conséquences de l’infection.

Par ailleurs, depuis la découverte, il y a plus d’une centaine d’années, de la bactérie Mycobactérium tuberculosis ou Mtb (bactérie qui cause la tuberculose), on a fait beaucoup de progrès dans la compréhension des stratégies facilitant son élimination. Par exemple, la découverte des antibiotiques a été une percée importante dans le traitement de la tuberculose dans sa forme active, c’est-à-dire lorsque les symptômes se déclarent.  Toutefois, plus de 90 pour cent des personnes infectées par la bactérie Mtb, la tolère sans avoir besoin de traitement. Pourquoi et comment ces personnes parviennent-elles à « vivre avec la maladie » ?

C’est la question à laquelle  Maziar Divangahi, immunologiste à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR CUSM) et professeur de médecine à l’Université McGill, à Montréal, a tenté de répondre. Les cliniciens qualifient cette affection de « tuberculose latente »; une forme de tuberculose qui touche le quart de la population mondiale. « La tuberculose est un exemple parfait de la tolérance à la maladie », explique le professeur Divangahi, qui est également le chef associé du Programme de recherche translationnelle sur les maladies respiratoires (RESP) de l’IR-CUSM et membre du Centre international de la tuberculose McGill.

Cette piste a mené l’équipe du chercheur à découvrir que le mécanisme clé permettant d’empêcher l’infection de se propager était la tolérance de l’organisme à la Mtb plutôt que la lutte contre cet agent pathogène. De façon encore plus surprenante, les chercheurs ont découvert qu’un nombre trop élevé de lymphocytes T qui sont  les soldats de notre système immunitaire, pourrait faire plus de mal que de bien. Leurs travaux ont fait l’objet d’une étude publiée aujourd’hui dans Science Immunology.

« Nous avons toujours cru que le fait d’avoir un nombre plus élevé de lymphocytes T offrait à l’hôte une meilleure protection contre la tuberculose. Nous avons plutôt découvert que la présence d’un nombre trop élevé de ce type de cellules dans l’organisme pouvait entraîner un déséquilibre quant à la tolérance à la maladie et pouvait provoquer d’importantes lésions des tissus, voire même aller jusqu’à tuer l’hôte », commente le professeur Divangahi, qui est l’auteur principal et directeur adjoint des laboratoires Meakins‑Christie au site Glen de l’IR-CUSM.

Tolérance à la maladie versus la résistance de l’hôte

Le système de défense de notre organisme compte deux mécanismes principaux : l’un d’eux est la résistance, qui vise à éliminer l’agent pathogène, et l’autre est la tolérance, dont le rôle est de contrôler les lésions des tissus causées par l’infection.

« Bien que la tolérance à la maladie soit un domaine de recherche établi quand il est question d’organismes simples comme des plantes, la compréhension que nous avons de cette stratégie de
défense de l’hôte chez l’humain est très limitée », ajoute le professeur Divangahi.

Malgré le fait que les immunologistes et les vaccinologues ont effectué des progrès dans l’étude de la résistance de l’hôte aux maladies infectieuses, on sait encore peu de choses sur le mécanisme de la tolérance aux maladies chez l’humain.

Protéine jouant un rôle clé dans la tolérance à la maladie

L’équipe de chercheurs à l’IR-CUSM et McGill a conclu qu’une protéine appelée cyclophiline D (CypD), présente dans la mitochondrie, agit comme un point de contrôle crucial dans l’activation des cellules T. Grâce à une collaboration avec le professeur Russell Jones de l’Université McGill, un expert internationalement reconnu pour ces travaux sur la biologie des lymphocytes T, les scientifiques ont constaté que la présence de CypD est nécessaire pour contrôler le métabolisme des lymphocytes T.

 « Les lymphocytes T sont traditionnellement considérés comme étant des cellules importantes dans l’élimination de la Mtb », ajoute le professeur Divangahi.

Toutefois, dans le modèle murin, nous avons découvert que le fait de stimuler l’activation des lymphocytes  T en éliminant un point de contrôle métabolique compromettait de manière inattendue la survie de l’hôte, sans avoir quelque incidence sur la croissance de la Mtb. »

« Contrairement aux idées reçues, nous démontrons aujourd’hui que les lymphocytes T sont essentielles pour réguler la tolérance de l’organisme à l’infection à la Mtb », explique l’une des premières coauteures de l’étude, Nargis Khan, qui est chercheuse boursière postdoctorale dans le laboratoire du professeur Divangahi à l’IR‑CUSM.

En raison de la résistance aux médicaments, largement répandue, la Mtb met à rude épreuve le nombre limité d’antibiotiques efficaces et l’absence de vaccins efficaces; il s’avère urgent de trouver des
alternatives afin de mieux  traiter la tuberculose.

« Si nous arrivons à comprendre les mécanismes de l’"immunité naturelle" qui contrôle la tuberculose chez 90 à 95 pour cent des personnes infectées, conclut le Dr Divanghi, nous allons être en mesure de concevoir un nouveau traitement ou un nouveau vaccin pour réduire substantiellement le fardeau que constitue à l’échelle mondiale cette maladie très ancienne. »


Ces travaux de recherche ont été financés par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Le Dr Divangahi est titulaire d’une bourse de recherche du Fonds de recherche du Québec – Santé et de la chaire Strauss en médecine respiratoire.

L’étude Mitochondrial cyclophilin D regulates T cell metabolic responses and disease tolerance to tuberculosis a été co-écrite par Fanny Tzelepis, Julianna Blagih, Nargis Khan, Joshua Gillard, Laura Mendonca, Dominic G. Roy, Eric H. Ma, Philippe Joubert, Russell G. Jones, Maziar Divangahi.
DOI: 10.1126/sciimmunol.aar4135

À propos de l’Institut de recherche du CUSM

L’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR CUSM) est un centre de recherche de réputation mondiale dans le domaine des sciences biomédicales et de la santé. Établi à Montréal, au Canada, l’Institut, qui est affilié à la faculté de médecine de l’Université McGill, est l’organe de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) – dont le mandat consiste à se concentrer sur les soins complexes au sein de sa communauté. L’IR-CUSM compte plus de 420 chercheurs et près de 1 200 étudiants et stagiaires qui se consacrent à divers secteurs de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et de la recherche en santé évaluative aux sites Glen et à l’Hôpital général de Montréal du CUSM. Ses installations de recherche offrent un environnement multidisciplinaire dynamique qui favorise la collaboration entre chercheurs et tire profit des découvertes destinées à améliorer la santé des patients tout au long de leur vie. L’IR-CUSM est soutenu en partie par le Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS). www.ircusm.ca

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