Ministre du culte et recteur de la paroisse anglicane de Montréal, John Bethune est âgé de quarante-quatre ans lorsqu'il est nommé principal du Collège McGill.
N'ayant jamais fait d'études dans un établissement de haut savoir, il ne détient aucun grade universitaire, mais est disponible et disposé à remplir les fonctions de principal du Collège McGill. C'est durant son principalat que sont construites les ailes centrale et est de la Faculté des arts et que l'enseignement dispensé cesse de se limiter à la médecine. Cette période est également marquée par des difficultés financières, par des différends administratifs et par les tentatives de Bethune de faire de l'Université un établissement anglican.