Un moyen quasi universel de mesurer l’inhibition enzymatique

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Une nouvelle technique pourrait accélérer la découverte de nouveaux médicaments

Des chercheurs de l’Université McGill ont inventé une nouvelle technique de mesure de la rapidité d’interaction des médicaments avec leurs cibles moléculaires. Cette découverte offre aux scientifiques une nouvelle façon d’évaluer l’efficacité des médicaments candidats qui, autrement, pourraient avoir été ignorés.

La nouvelle méthode est fondée sur le principe de l’inhibition enzymatique. Un nombre incalculable de composés pharmaceutiques, des antibiotiques aux chimiothérapies, agissent en inhibant l’action des enzymes, et la recherche de nouvelles substances inhibitrices d’enzymes demeure un centre d’intérêt majeur dans la mise au point de médicaments.

Dans un article publié dans la revue Nature Communications, l’équipe de l’Université McGill, dirigée par les professeurs de chimie Nicolas Moitessier et Anthony Mittermaier, a démontré l’utilisation du titrage calorimétrique isotherme pour mesurer la chaleur générée par l’activité enzymatique et, par conséquent, la vitesse à laquelle les substances inhibitrices ont bloqué cette activité.

« Une des principales différences entre le titrage calorimétrique isotherme et d’autres méthodes est qu’il mesure directement la vitesse de la réaction », explique le professeur Mittermaier.

Les méthodes actuelles de mesure de l’activité enzymatique évaluent cette dernière indirectement, en mesurant les variations de concentration entraînées par la catalyse enzymatique en fonction du temps. Ces mesures dépendent souvent de réactifs particuliers dont la couleur ou la fluorescence change lorsque l’enzyme agit sur eux, et il faut qu’une épreuve propre à chaque enzyme étudié soit mise au point.

Comme le titrage calorimétrique isotherme mesure la production de chaleur – une caractéristique universelle des réactions chimiques –, cette technique peut être appliquée à pratiquement toutes les enzymes.

« Le titrage calorimétrique isotherme est ce qui se rapproche le plus d’une épreuve enzymatique universelle », ajoute le professeur Mittermaier.

Le titrage calorimétrique isotherme fournit aussi une lecture directe de l’activité enzymatique, car il détecte le flux de chaleur en temps réel. En offrant une fenêtre directe sur la réaction, cette technique permet aux chercheurs de mieux saisir les mécanismes par lesquels l’inhibition enzymatique se produit. Il est généralement très difficile, voire presque impossible, d’obtenir cette information au moyen des épreuves classiques.

Pour les chercheurs qui étudient les inhibiteurs covalents, la capacité de détection en temps réel du titrage calorimétrique isotherme est particulièrement prometteuse. Ces molécules à forte liaison pourraient être utilisées comme médicaments à longue durée d’action, mais elles ont été laissées de côté lors de la mise au point de médicaments en raison de préoccupations relatives à leur innocuité. Les données révélées par le titrage calorimétrique isotherme sur la relation entre la structure moléculaire d’un inhibiteur et sa façon de réagir avec sa cible susciteront un nouvel intérêt envers les inhibiteurs covalents et faciliteront le travail de mise au point pour qu’ils deviennent des médicaments hautement efficaces et sécuritaires.

 


 

L’article intitulé Rapid Measurement of Inhibitor Binding Kinetics by Isothermal Titration Calorimetry, par Justin M. Di Trani et coll., a été publié en ligne dans la revue Nature Communications le 1er mars 2018.

 

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