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Le Neuro est au cœur d’une révolution génétique qui a permis de faire sortir de l’ombre les maladies rares. 

Selon Santé Canada, un Canadien sur douze souffre d’une maladie rare, et les deux tiers d’entre eux sont des enfants. Il existe des centaines de ces maladies, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie de Parkinson ainsi que des maladies moins connues telles que l’ataxie spastique autosomique récessive de type Charlevoix-Saguenay (ASARCS), le syndrome de Leigh et la sclérose latérale primitive. Le 28 février, Journée des maladies rares, le Neuro jette un regard sur le passé pour mieux apprécier le chemin parcouru par ses chercheurs et ses cliniciens dans la compréhension de maladies neurologiques rares, et se tourne vers l’avenir, où se profile à l’horizon l’espoir de nouveaux traitements. 

Au cours des dernières années, le Neuro s’est particulièrement intéressé aux maladies rares et a consacré davantage de ressources humaines et matérielles à la gestion d’un volume sans cesse croissant de données et de résultats de tests génétiques afin d’en percer les mystères. Premier et encore seul institut au monde à adhérer sans réserve aux principes de la science ouverte, le Neuro s’est donné pour mission d’accélérer le rythme des découvertes et la mise au point de traitements pour des maladies cérébrales actuellement incurables.

« Nous estimions que cette révolution allait avoir deux effets : d’une part, elle faciliterait le diagnostic des maladies et les consultations génétiques et, d’autre part, elle nous permettrait de mieux comprendre ces maladies et de mettre au point de nouveaux médicaments », souligne le Dr Bernard Brais, neurogénéticien et codirecteur du Groupe des maladies neurologiques rares, qui s’est joint au Neuro en 2011 à titre de spécialiste des maladies rares à effet fondateur au Québec. « Et c’est exactement ce que nous observons aujourd’hui. Cette révolution génétique transformera littéralement le traitement de nombreuses maladies neurogénétiques rares. »  

Une technique permettant de réaliser le séquençage génétique plus rapidement et à moindre coût est l’un des moteurs de cette révolution. 

« Nous posons aujourd’hui des diagnostics génétiques de pointe, ce qu’il nous était impossible de faire lorsque je suis arrivé au Neuro », souligne le Dr Brais. « Il y a cinq ans, je faisais analyser un gène à la fois chez un patient atteint de dystrophie musculaire. Il y a trois ans, j’en faisais analyser 40. Aujourd’hui, j’en fais analyser 400. Le coût de ces tests est en chute libre et nous demanderons bientôt le séquençage complet du génome de nos patients. » 

Les percées se dessinent déjà à l’horizon. Le Dr Brais en donne pour exemple Spinraza, un médicament qui modifie complètement l’évolution de l’amyotrophie spinale. Ce médicament, indiqué pour tous les types de la maladie, a été homologué aux États-Unis en 2016 et au Québec en décembre dernier. 

« Les enfants nés avec cette maladie mouraient parfois avant d’atteindre l’âge de deux ans. Maintenant, si on traite ces enfants avec Spinraza au début de leur vie, ils se développent presque normalement », souligne le Dr Brais. « C’est un médicament très ciblé, mis au point en tenant compte des fondements génétiques de la maladie. Nous disposons de données probantes indiquant qu’il pourrait également se révéler utile chez les adultes atteints d’amyotrophie spinale. Nous travaillons résolument dans le but de pouvoir offrir ce médicament aux patients du Neuro très bientôt. » 

Le Neuro est prêt à relever le défi que pose l’administration de Spinraza, qui doit être injecté dans le canal rachidien après réalisation d’une ponction lombaire. 

« Nous pratiquons ce type d’intervention depuis longtemps et nous disposons d’un service de radiologie de premier ordre pour nous appuyer », note le Dr Brais. 

En règle générale, les médicaments indiqués pour le traitement des maladies rares coûtent très cher. Ainsi, le coût annuel du traitement par Spinraza se chiffre à plusieurs centaines de milliers de dollars.  

« Ce médicament est coûteux, car il est le premier de sa classe thérapeutique et le fruit de plus de dix années de recherche sur la conception de la molécule et d’un programme d’essais cliniques adapté à la rareté de la maladie », souligne le Dr Brais. « Le gouvernement du Québec s’est montré généreux en acceptant de payer le médicament pour les patients atteints d’amyotrophie spinale de type 1, 2 ou 3. Depuis longtemps, le Québec tient à ce que nous soyons proactifs dans le traitement des maladies rares, non pas parce que les Québécois sont davantage touchés par ce type de maladies, mais bien parce que certaines maladies rares sont plus fréquentes dans la province, même si ce n’est pas le cas pour l’amyotrophie spinale. » 

Pour le Dr Brais et ses collègues, Spinraza est la preuve qu’il est possible de créer une molécule ciblant le cerveau dans le but de corriger une anomalie génétique.  

« Nous voulons découvrir des gènes responsables de maladies rares qui nous permettront de diagnostiquer ces dernières et serviront de point de départ pour la découverte de traitements. Nous entendons également utiliser des modèles animaux de maladies rares afin d’observer leur réponse aux médicaments en tirant parti de la puissance du nouvel appareil d’imagerie par résonance magnétique à 7 teslas acquis par le Neuro. Nous étudions des protocoles d’imagerie et des réponses cellulaires afin d’élaborer des stratégies qui nous permettront de découvrir des biomarqueurs témoignant de la réponse des modèles animaux et des humains au traitement. Ainsi, mon collègue Edward Fon, dont les travaux portent sur la maladie de Parkinson, s’emploie à mettre au point une plateforme afin de tester des molécules sur des cellules souches pluripotentes induites (CSPi). » 

Fort de son expertise en biologie des mitochondries – organites qui produisent l’énergie nécessaire au fonctionnement de la cellule – Eric Shoubridge, un autre collègue, s’efforce de découvrir comment certaines mutations mitochondriales pourraient être à l’origine de maladies rares, comme le syndrome de Leigh, maladie neurodégénérative mortelle à début précoce. Le syndrome de Leigh est caractérisé par son hétérogénéité génétique – on a recensé 75 causes génétiques de cette maladie.  

Le laboratoire d’Eric Shoubridge étudie plusieurs anomalies génétiques incriminées dans le syndrome de Leigh, dont une variante observée chez les Canadiens français, relativement homogène en raison d’un effet fondateur. 

En collaboration avec des chercheurs de l’Institut Lunenfeld-Tanenbaum de l’Université de Toronto, Eric Shoubridge est sur le point de terminer un important projet visant à cartographier les interactions de plus de 100 protéines mitochondriales avec les protéines qui les entourent. Un article portant sur ces travaux sera publié cette année. 

« Nous avons élaboré la carte de base des interactions, en plaçant les protéines au sein d’unités fonctionnelles où nous croyons qu’elles peuvent interagir avec d’autres protéines, ce qui nous donne une idée de leur fonction. Au cours de la prochaine étape, nous tenterons de découvrir si des mutations au sein de ces protéines sont susceptibles de causer la maladie. »  

Le laboratoire du Dr Guy Rouleau, directeur du Neuro, est un précurseur dans la découverte de gènes responsables de maladies rares. Son équipe a maintenant circonscrit ses recherches dans le but de trouver le gène qui pourrait être à l’origine de la sclérose latérale primitive, maladie liée à la SLA. Contrairement à la SLA qui, généralement, entraîne la mort quelques années après le diagnostic, la sclérose latérale primitive provoque une dégénérescence motrice de certaines parties du corps qui s’étend sur de nombreuses années. Les médecins peuvent facilement diagnostiquer à tort une SLA chez un patient atteint de sclérose latérale primitive.  

« La sclérose latérale primitive est une maladie tellement rare que nous avons du mal à obtenir des échantillons aux fins d’analyse. Mais les avancées que nous avons réalisées récemment nous permettent d’espérer que nous pourrons annoncer cette année avoir trouvé un nouveau facteur de risque génétique », affirme Patrick Dion, Ph. D., directeur scientifique du laboratoire du Dr Rouleau. « Nous avons en outre conçu récemment, en collaboration avec des personnes atteintes de la maladie et leurs médecins traitants, des modèles cellulaires présentant le facteur de risque génétique candidat, étape qui nous permettra d’étudier les effets de l’anomalie génétique au niveau moléculaire. » 

Le laboratoire du Dr Rouleau a déjà découvert deux gènes liés à une maladie rare appelée « neuropathie héréditaire sensitive et autonome de type II » (NHSAII), trouble caractérisé par une perte de perception du chaud et du froid, de la douleur et des vibrations attribuable à une atteinte des neurones sensoriels périphériques.  

« Les gènes que nous avons ciblés interagissent dans une région protéique qui leur est propre », explique Patrick Dion. « Nous cherchons maintenant à découvrir comment cette interaction entraîne le recrutement d’autres protéines dont les fonctions ont un lien avec le déficit sensoriel observé chez les patients. Le réseau de protéines qui interagissent entre elles et que nos travaux ont permis de découvrir nous fournira des indices sur la pathogenèse de la maladie. »  

Un tel réseau ouvre également de nouvelles pistes de recherche qui pourraient un jour permettre de déjouer la chaîne d’événements à l’origine de certains déficits sensoriels associés à la NHSAII.  

Dans les nombreuses cliniques spécialisées du Neuro, les personnes atteintes d’une maladie rare ont accès aux plus récents tests génétiques, et les chercheurs en sciences fondamentales travaillent sans relâche à percer les mystères des mutations génétiques à l’origine de maladies neurologiques rares.  

 

L’Institut neurologique de Montréal est un institut de recherche et d’enseignement de l’Université McGill. L’Hôpital neurologique de Montréal, qui offre des soins de haut calibre aux patients, est la pierre angulaire de la Mission en neurosciences du Centre universitaire de santé McGill. L’Institut neurologique de Montréal est fier d’être une institution Killam, soutenue par les fiducies Killam.